Erste Nachrichten über das Auftreten der Pest findet man in der Bibel, wo um ca. 1000 v. Chr. die Philister mit einer „Mäuseplage“ geschlagen wurden, wobei es sich um die Bubonenpest gehandelt haben muss.

Als die Pest im 2. Jh. n. Chr. in Rom auftrat, floh sogar der Arzt Galen  aus der Stadt, ebenso verließen viele Ärzte nach ihm manche bedrohten Zentren wie Venedig  oder London.
Im 6. Jh. wütete die Pest im Mittelmeerraum, aber erst Mitte des 14. Jh.s begann der erste Seuchenzug im nördlichen Europa.

1347 erreichte die Pest, von Indien ausgehend, die Krim. Durch auf Schiffen lebende Ratten wurde sie nach Venedig  und Genua eingeschleppt und überzog dann den ganzen Kontinent.
Zwischen 1348 und 1720 zählte man nicht weniger als zehn Pestepidemien, die insgesamt etwa 25 Millionen Menschen dahingerafft haben sollen, wobei diese Zahl mit Vorsicht aufzunehmen ist.

Selbst die gezielte Isolierung in spezielle Absonderungshäuser nützte nicht viel und das Aufschneiden der Bubonen ebenso nicht. Das große Sterben wurde als Geißel Gottes aufgefaßt. Schutzheilige waren Rochus und Sankt Sebastian. Pestaltäre wurden vielerorts aufgestellt.
1634: Die in diesem Jahre ins Leben gerufenen Oberammergauer Passionsspiele gehen auf ein Gelübde zurück, zum Dank dafür, dass die Gemeinde vor der Pest bewahrt wurde. In abergläubische Weissagungen flüchteten sogar manche Gelehrte: der Mathematiker Johannes Kepler (geb. 1571) prophezeite, die Seuche hänge mit der bösen Konstellation von Jupiter und Saturn zusammen.

Pestkranke wurden vielerorts vor die Tore der Städte auf das freie Feld hinausgetrieben. Bubonen wurden mit bis zu 6 Fuß langen Messern aufgeschnitten. Paracelsus legte getrocknete Kröten auf die entstandenen Wunden, um dem Körper das Gift zu entziehen. Der Aderlaß war schon im 14. Jh. empfohlen worden. Alle möglichen Arzneipflanzen wurden versuchsweise gegen die Pest angewendet. Schon im frühen 14. Jh. stellte man fest, dass die Pest durch Ratteninvasionen und das Massensterben dieser Nager verbreitet wurde. Doch nicht nur Ratten, auch Ziesel, Präriehunde und Hamster waren Träger der Flöhe, die die Pest verbreiteten.
Die Entdeckung des Pesterregers gelang erst zwei Forschern in Honkong. Fast gleichzeitig entdeckten der Schweizer Alexander Yersin (1856–1943) und der Japaner Kitasato (ein Schüler Robert Kochs) im Jahre 1894 den Bazillus Yersinia pestis, ein unbewegliches, gramnegatives Stäbchen.

Der Kampf gegen die zwei Pestarten, die Beulen- und die Lungenpest, begann mit der Vernichtung der gefährlichen Insekten  und der Ratten durch verschiedene Gifte wie Blausäure, Thallium und Phosphor, später mit einem DDT-Präparat.

Die Pest tauchte aber immer wieder auf, z.B. in Algier 1945, wo sie den Schriftsteller Albert Camus  (1913–1960) zu seinem berühmt gewordenen Roman „Die Pest“ anregte. Sogar aus den USA werden jährlich einige neue Pestfälle gemeldet.

Die Antibiotika Tetracyclin, Streptomycin und Chloramphenicol sind heute therapeutische Mittel der Wahl.